Modulation Pharmacologique des voies de contrôle de l’apoptose
Alors que les progrès de l’oncologie ont permis un net recul de la mortalité par cancer ces dernières décennies, la situation préoccupante des cancers de l’ovaire est restée pratiquement inchangée depuis l’introduction des taxanes au début des années 90. La récidive des cancers ovariens, difficilement prédictible, associée à l’acquisition d’une chimiorésistance est en effet responsable du faible taux de survie à 5 ans.
Cette situation devrait évoluer du fait de l’émergence des thérapies ciblées, comme en témoignent l’introduction de la molécule anti-angiogénique bevacizumab (Avastin®) dans le traitement de première ligne des cancers ovariens et l’identification des inhibiteurs de PARP comme des agents particulièrement efficaces.
L’amélioration de la prise en charge des cancers de l’ovaire nécessite l’amélioration des techniques de détection précoce de la récidive et le développement de thérapies innovantes efficaces sur les tumeurs chimiorésistantes. De plus, de façon intéressante, la communauté scientifique s’accorde désormais sur la nécessité de faire évoluer les traitements vers la notion de prise en charge personnalisée, soulignant ainsi l’importance de l’identification des altérations moléculaires en lien avec la réponse à un traitement donné. Un renforcement de la recherche translationnelle est nécessaire pour mieux définir les paramètres qui permettront de sélectionner efficacement les patients susceptibles de répondre à un traitement donné.
Dans ce contexte, nos travaux de recherche visent à identifier les cibles les plus appropriées, à valider les outils thérapeutiques les plus adaptés et à définir des facteurs prédictifs pertinents de la réponse aux traitements (conventionnels comme innovants). La notion de biomarqueurs de la réponse aux traitements (conventionnels comme innovants) est présente dans l’ensemble des projets de l’Unité.
La présence d’une Unité de Phases Précoces au sein de l’Unité de Recherche Clinique du Centre F. Baclesse représente un atout considérable pour la mise en place d’essais cliniques translationnels, permettant la mise en place d’études de Recherche Biomédicale et d’essais cliniques basés sur les travaux de recherche de l’Unité. Les contacts établis avec l’industrie pharmaceutique constituent un élément très favorable au développement des projets concernés.
Nos travaux s’insèrent dans le projet d’établissement de l’Université de Caen Normandie au sein du Pôle Structurant Biologie Intégrative, Santé, Environnement incluant la cancérologie. Il fait partie des priorités de recherche du Projet Médico-Scientifique du Centre de Lutte Contre le Cancer François Baclesse, et s’inscrit dans l’axe 1 du Cancéropôle Nord-Ouest « Médecine de précision des tumeurs solides ». Enfin, notre Unité anime le Réseau Normand d’Innovations Thérapeutiques en Oncologie (OncoThera) associant 8 partenaires et 13 structures collaboratrices autour de cette thématique.
Présentation des travaux
Les cellules cancéreuses se caractérisent par un déséquilibre entre les protéines pro- et anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, en faveur des anti-apoptotiques. En ce qui concerne les cellules cancéreuses ovariennes, nos travaux ont montré que les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 coopèrent pour protéger ces cellules contre l’apoptose, notamment en séquestrant Bim, un de leurs partenaires pro-apoptotiques BH3-only. L’apoptose de ces cellules peut donc être induite en inhibant Bcl-xL et Mcl-1 et/ou en favorisant l’expression de Bim (ou celle d’autres partenaires BH3-only). Nous souhaitons définir les outils les plus efficaces pour déplacer cet équilibre vers les protéines pro-apoptotiques et proposer des protocoles susceptibles d’amener in vivo ces outils au cœur de la tumeur.
Il s’agit :
(i) de rechercher des outils originaux inhibant directement l’activité de Mcl-1. Plusieurs molécules dites « BH3-mimétiques » (qui miment le domaine BH3 des protéines pro-apoptotiques et inhibent les anti-apoptotiques) ont été ou sont en cours de développement et présentent une activité intéressante sur les cellules cancéreuses. Toutefois, si l’inhibition de Bcl-xL et de Bcl-2 semble accessible par utilisation de ces molécules, l’inhibition de Mcl-1 reste problématique dans un contexte clinique. Ainsi, en partenariat avec un réseau de collaboration associant chimistes, biochimistes et biologistes, nous recherchons de nouvelles molécules BH3-mimétiques capables d’inhiber efficacement et spécifiquement l’activité de cet anti-apoptotique. (ii) d’évaluer l’intérêt de molécules pharmacologiques capables d’inhiber différents processus cellulaires régulant de façon coordonnée l’expression et/ou l’activité de Bcl-xL, Mcl-1 et Bim. Nous étudions ainsi l’intérêt d’inhibiteurs des voies de signalisation situées en amont de ces protéines (voies de survie cellulaire MEK/ERK et PI3K/Akt/mTOR , voies impliquant la signalisation calcique…) ainsi que d’inhibiteurs de processus épigénétiques contrôlant leur niveau d’expression (inhibiteurs d’histones désacétylases – HDACi).
Enfin, notre Unité développe depuis plusieurs années des tests fonctionnels permettant d’évaluer la réponse de tumeurs ovariennes aux traitements en utilisant des modèles particuliers tels que les tranches d’explants tumoraux cultivés ex vivo ou encore la culture d’organoïdes tumoraux. Ces modèles permettent également la validation de nouvelles stratégies pharmacologiques ainsi que la recherche de biomarqueurs tumoraux ou circulants prédictifs de la réponse thérapeutique. Notre objectif est de rendre ces tests et/ou ces biomarqueurs compatibles avec la prise en charge clinique des patientes, en particulier dans le contexte de l’arrivée des inhibiteurs de PARP au cœur de cette prise en charge.
